包含非强制性建议

西罗莫司生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药物监督管理局(FDA)目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。只要所用的方法满足适用的法规要求，可采用本文建议以外的其他方法。如果采用本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：西罗莫司剂型/用药途径：片剂/口服推荐的研究方案：2个

1.研究类型：空腹生物等效性验

试验设计：单次给药、四向完全重复交叉体内试验

规格：2 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：由于半衰期较长，采血时间可缩短至72小时(AUC0-72)。申请人可考虑对西罗莫司使用参比制剂校正的平均生物等效性方法。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、四向完全重复交叉体内试验

规格：2 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：请参见上述注释。

待测分析物（在适当的生物体液中）：全血中的西罗莫司

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：西罗莫司

体内试验的豁免要求：规格为0.5 mg和1 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)规格为2 mg时生物等效性试验数据符合要求(ii)所有规格组的体外溶出试验数据理想(iii)所有规格组的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样方法：FDA推荐溶出方法网站网址为（http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/）。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。质量标准将在审评简略新药申请(ANDA)时确定。

说明：FDA的结论是西罗莫司是一种治疗指数较低(NTI)的药物，依据如下：

·西罗莫司治疗浓度与西罗莫司全血毒性浓度之间的范围较窄

·某些西罗莫司毒性较大和/或不可逆转

·低剂量的西罗莫司可能引起移植排斥相关的疾病/死亡

·西罗莫司需要个体化剂量调整，才能在最大化疗效和最小化剂量相关严重毒性之间达到良好的平衡

·通常采用治疗药物监测来辅助西罗莫司剂量调整

·西罗莫司在受试者个体之间表现出中小程度的差异性

本试验应采用完全重复交叉试验设计，以达到以下目的：

·校正参比药品差异的生物等效性限制

·比较受试药品与参比药品的个体内变异

有关针对NTI药物采用参比药品校正的平均生物等效性方法进行统计学分析的详细信息，请参阅华法林钠指导意见草案。